Изграждане на антитела: Дали обучението на имунната система на тялото държи нов ключ към предпазване от инфекция с ХИВ?


Учени от Националния институт по здравеопазване са идентифицирали дълго търсени и неуловими широко неутрализиращи антитела срещу ХИВ в чифт статии, публикувани в изданието на Science от 9 юли. Тези протеини, произведени от имунната система, са от решаващо значение за създаването на превантивна ваксина и могат да имат терапевтични приложения, ра

Учени от Националния институт по здравеопазване са идентифицирали дълго търсени и неуловими широко неутрализиращи антитела срещу ХИВ в чифт статии, публикувани в изданието на Science от 9 юли. Тези протеини, произведени от имунната система, са от решаващо значение за създаването на превантивна ваксина и могат да имат терапевтични приложения, разработени през следващите години или десетилетия.
Вариациите в имунната система на индивидите могат драстично да повлияят на отговорите на инфекцията - ХИВ не е изключение. Резултатът като цяло може да бъде показан като крива на камбаната, с група от хора, чиято болест се развива бързо, широк среден сегмент, който прогресира типично, и малка група от "елитни контролери", чиято имунна система е доста ефективна при съдържанието на вирусна репликация на ХИВ.
Стремежът да се разбере защо е фокусиран предимно върху адаптивната имунна система, тъй като CD4 + и CD8 + Т клетките имат ясно демонстрирана способност да убиват клетки, заразени с HIV. Но този отговор възниква само няколко дни, седмици и дори месеци, след като човек е бил изложен на ХИВ и вирусът се е интегрирал в клетъчна ДНК, установявайки доживотна инфекция. Адаптивният имунен отговор може да съдържа само установена инфекция, той не може да предотврати появата на инфекцията в началото.
В-клетките са първата линия на защита срещу инфекция. Те атакуват при първоначалното излагане на патоген и могат да предотвратят установяването на инфекция - и ХИВ не е изключение. Но има редица причини, поради които е било трудно да се идентифицира техния принос за неутрализирането на смъртоносния вирус.
Предаването на ХИВ не е много ефективно. Изложените лица могат да избегнат инфекция за различни механични (бариерни) и биологични причини, като например неуспехът на вируса да проникне до повърхността на мукозната тъкан или трудностите на дендритните клетки при поставяне на вируса в лимфен възел. Затова е трудно да се определи окончателно приносът на специфичен имунен отговор, който може да предотврати първоначалната инфекция.
През годините стана ясно, че съществуват фактори, различни от CD4 + и CD8 + Т клетки, които помагат да се контролира вирусът в поне част от заразените с HIV.
Изследователите са идентифицирали няколко антитела, които могат да неутрализират вируса. Повечето от тях се свързват слабо към малки, често дълбоки джобове на вируса. В повечето случаи, след като инфекцията се установи, бързо мутиращата ХИВ развива резистентност към тези тясно фокусирани антитела, често чрез добавяне на гликани или захари към външната обвивка, която защитава или блокира достъпа на антитела до мястото на свързване.
Необходимо е антитяло, което се свързва силно с повърхността на вируса и което не може лесно да бъде блокирано. Също така е важно, че мястото на свързване е силно запазено в много щамове на HIV.
Изследователите от Центъра за изследване на ваксините към НЗИ решават да разгледат неутрализиращите антитела в кръвта на лица, които са в състояние да контролират по-добре ХИВ инфекцията. Елитни контролери не са част от микса, защото изглежда контролират ХИВ чрез адаптивните иммунологични Т-клетъчни механизми.
Използвайки сложни обратни инженерни техники, изследователите идентифицирали три протеини, които най-общо неутрализираха, които маркираха с VRC01, VRC02 и VRC03. Те също така изолирали В-клетките, които ги произвеждали.
Първите две антитела имат много сходни химически структури и се свързват с HIV трипърния скок на неговата повърхност. Вирусът използва тримера, за да се свърже с CD4 рецептор, който е първата от многото стъпки, предприети за влизане и заразяване на гостоприемна клетка. Антитялото и gpl20 spike се свързват по начин, който е отчасти подобен на начина, по който се свързват спайкът и CD4 рецептор.
В резултат на това, свързването на VRC01 и VRC02 е особено дълго и силно в сравнение с връзките, образувани от други антитела. Освен това, мястото на свързване на gp120 шип е добре изложено и не е вероятно да бъде блокирано от добавянето на захари към вирусната обвивка.
Двете антитела неутрализираха 91% от 190 различни HIV изолати, които екипът е тествал. Тези изолати представляват всички различни класове или щамове на HIV, присъстващи в световен мащаб, казва Джон Маскола, един от ръководителите на изследователските екипи на VRC. Също така, антителата са способни да неутрализират целия ограничен брой ХИВ варианти, които се предават по полов път - ключов момент, защото 80% от всички нови инфекции са резултат от сексуална активност.
VRC01 и VRC02 се срещат естествено и се произвеждат от така наречените специфични за паметта клетки на RSC3, изключително рядък компонент на имунната система. Използвайки поточна цитометрия, екипът на NIH може да изолира само 29 от тези клетки от 25-те милиона клетки, които те изследват. Освен това, протеините, произведени от тези В клетки, често са незрели и изглежда, че протеините трябва да претърпят серия от комбинации, преди да станат функционални VRC01 или VRC02.
Рентгеновата кристалография позволи на изследователите "да идентифицират мястото на свързване на антитялото до структурата на атомното ниво .... Това е особено инвариантна част от мястото за свързване на CD4, което е изложено", казва Mascola. Той нарича това знание "план, от който да се проектират нови ваксини. Той ни позволява да се опитаме да проектираме протеин, който имитира и представя този специфичен сайт на имунната система", за да стимулира В-клетките "да измъкнат антитялото".
Mascola признава сложния характер на антителата VRC01 и VRC02 и техните ниско естествено срещащи се числа могат да се окажат пречка за разработването на ваксина. Твърде рано е да се разберат всички въпроси, свързани със стимулирането на производството на антитела и концентрацията, необходима за защита от инфекция.
Изследователският екип на VRC е проектирал ваксинни антигени, които вече са в предклинични проучвания при малки животни. Ако те се окажат успешни, работата може да се превърне в модел на маймуни, въпреки че не е напълно ясно как маймуните могат да контролират маймунската версия на ХИВ и да не напредват към напреднало заболяване. Идентифицирането на VRC01 и VRC02 може също да спомогне за по-доброто разбиране на заболяването при маймуни.
Mascola казва, че тези открития също могат да доведат до разработване на "терапевтична ваксина" или имуно-базирана терапия, която помага на имунната система на HIV-инфектиран човек да контролира по-добре вируса без употребата на наркотици.
Възможно е тези антитела да бъдат масово произведени за пасивно администриране като допълнение или заместител на настоящи лекарства с малка молекула, използвани за лечение на HIV. И ако производствените разходи могат да бъдат намалени в достатъчна степен, те могат да имат роля в локалните микробициди като превантивна за излагане на HIV.

Бележка на редактора (7/09/10): Тази история е редактирана след публикуването, за да коригира изявления, които идентифицират В-клетките и антителата, които те произвеждат като част от вродената имунна система .